Pramaran 150mg OPV 3 vỉ x 10 viên (Dabigatran Etexilate)

Thành phần

• Dabigatran Etexilate: 150mg

Công dụng (Chỉ định)

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân người trưởng thành trải qua phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ đột quỵ dưới đây:

• Trước đó đã bị đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não (TIA), hoặc thuyên tắc hệ thống
• Phân suất tống máu thất trái < 40%
• Suy tim có triệu chứng (Phân loại NYHA ≥ độ 2)
• Tuổi ≥ 75
• Tuổi ≥ 65 đi kèm với một trong các bệnh sau: đái tháo đường, bệnh động mạch vành, hoặc tăng huyết áp.

Liều dùng

Người lớn:

• Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) sau phẫu thuật thay thế khớp gối: Nên bắt đầu điều trị với Dabigatran đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) sau đó tiếp tục uống 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tổng cộng 10 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.
• Phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật thay khớp háng: Nên bắt đầu điều trị với Dabigatran đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) và sau đó tiếp tục với 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tổng cộng là 28-35 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim:

• Liều khuyến cáo dùng hàng ngày của Dabigatran là 300 mg, đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày. Điều trị nên kéo dài suốt đời.

Trẻ em:

• Dabigatran chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 18 tuổi. Không khuyến cáo điều trị Dabigatran ở trẻ em.

Suy thận:

• Nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với Dabigatran để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (ví dụ CrCL < 30 mL/phút). Chưa có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút); không khuyến cáo điều trị DABIGATRAN ở nhóm bệnh nhân này.
• Trong khi đang điều trị, chức năng thận nên được đánh giá trong một số trường hợp trên lâm sàng khi nghi ngờ chức năng thận có thể suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước, và với một số thuốc dùng đồng thời, v.v.).

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình:

• Nên giảm liều Dabigatran xuống còn 150 mg một lần mỗi ngày, dùng 2 viên nang 75 mg ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinine 30-50 mL/phút).

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim:

• Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút), chức năng thận nên được đánh giá ít nhất một năm một lần.
• Không cần thiết phải chỉnh liều, bệnh nhân nên điều trị với liều hàng ngày 300 mg dùng đường uống với viên nang cứng 150 mg hai lần mỗi ngày.
• Dabigatran có thể được thẩm phân. Có rất ít kinh nghiệm lâm sàng cho thấy sự có ích của phương pháp này trong các nghiên cứu lâm sàng.

Người cao tuổi:

• Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân cao tuổi hơn cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận do tuổi tác.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình:

• Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp hơn ở người cao tuổi (> 75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với DABIGATRAN để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức là CrCL < 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời,v.v…).
• Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng thuốc cho bệnh nhân cao tuổi (> 75 tuổi) vẫn còn hạn chế. Nên thận trọng khi điều trị cho đối tượng bệnh nhân này. Liều khuyến cáo là 150 mg mỗi ngày dưới dạng 2 viên nang 75 mg.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim:

• Do suy giảm chức năng thận có thể thường gặp hơn ở người cao tuổi (> 75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với Dabigatran để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (tức CrCL < 30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá ít nhất mỗi năm một lần ở bệnh nhân điều trị với Dabigatran hoặc thường xuyên hơn trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời,v.v…).
• Bệnh nhân 80 tuổi trở lên nên được điều trị với liều hàng ngày 220 mg dùng đường uống với viên nang cứng 110 mg hai lần mỗi ngày.

Khi chuyển từ dabigatran sang warfarin: dựa vào độ lọc cầu thận ngay lúc bắt đầu:

• CrCl > 50 ml/ph: bắt đầu dùng warfarin 3 ngày trước khi ngưng dabigatran.
• CrCl từ 31 đến 50 ml/ph: bắt đầu warfarin 2 ngày trước khi ngưng dabigatran.
• CrCl từ 15 đến 30 ml/ph: bắt đầu warfarin 1 ngày trước khi ngưng babigatran.
• CrCl < 15 ml/ph: không có khuyến cáo.
• Khi chuyển từ warfarin sang dabigatran: ngưng warfarin trước, khi INR < 2, bắt đầu dùng dabigatran.

Khi chuyển từ dabigatran sang các thuốc chống đông máu đường tiêm truyền:

• CrCl  ≥ 30 ml/ph: bắt đầu thuốc chống đông đường tiêm truyền sau liều cuối dabigatran 12 giờ.
• CrCl < 30 ml/ph: bắt đầu  thuốc chống đông đường tiêm truyền sau liều cuối dabigatran 24 giờ.

Khi chuyển từ thuốc chống đông đường tiêm truyền sang dabigatran:

• Bắt đầu dabigatran không sớm hơn 2 giờ trước liều kế tiếp của thuốc chống đông đường tiêm (VD: LMWH)
• Bắt đầu dabigatran ngay khi ngừng thuốc chống đông  dạng truyền tĩnh mạch liên tục (VD: heparin TM).

Cách dùng

• Dùng đường uống.

Quá liều

• Quá liều khi dùng Dabigatran có thể dẫn đến các biến chứng chảy máu do đặc tính dược lực học của thuốc. Không có sẵn thuốc giải độc đặc hiệu đối kháng với hoạt tính dược lực học của Dabigatran. Dùng liều cao hơn các liều được khuyến cáo làm tăng nguy cơ chảy máu. Có thể phải ngừng sử dụng Dabigatran khi có tác dụng chống đông máu quá mức. Khi có các biến chứng chảy máu, phải ngừng điều trị và xác định vị trí chảy máu. Do dabigatran được thải trừ chủ yếu qua thận, cần duy trì lượng nước tiểu thích hợp.
• Nên tiến hành các biện pháp điều trị chuẩn thích hợp, như phẫu thuật cầm máu và bồi hoàn lượng máu mất. Ngoài ra, có thể cân nhắc việc sử dụng máu tươi toàn phần hoặc huyết tương tươi đông lạnh. Do liên kết với protein thấp, dabigatran có thể được thẩm phân, tuy nhiên các kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng biện pháp lọc máu trong trường hợp này còn hạn chế.
• Phức hợp prothrombin đậm đặc hoạt hóa (ví dụ FEIBA) hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp hoặc các chế phẩm đậm đặc chứa các yếu tố đông máu II, IX, X nên được xem xét sử dụng. Có một vài bằng chứng thực nghiệm để hỗ trợ cho vai trò của các yếu tố này trong việc đảo ngược hiệu quả chống đông của dabigatran nhưng sự hữu ích của chúng trên lâm sàng chưa được chứng minh một cách có hệ thống. Nên thận trọng đối với việc truyền tiểu cầu đậm đặc trong trường hợp có thiếu tiểu cầu hoặc đã sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu có hoạt tính kéo dài. Tất cả điều trị triệu chứng được đưa ra theo quyết định của bác sĩ.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilate hoặc một trong các tá dược của thuốc.
• Suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút).
• Các biểu hiện chảy máu, bệnh nhân có cơ địa chảy máu, hoặc bệnh nhân giảm đông máu do dùng thuốc hay tự phát.
• Các tổn thương ở cơ quan có nguy cơ chảy máu cao trên lâm sàng, bao gồm đột quỵ xuất huyết trong vòng 6 tháng.
• Điều trị đồng thời với ketokonazole toàn thân.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các phản ứng không mong muốn được phân loại theo hệ cơ quan (system organ class, SOC) và MedDRA được báo cáo từ bất kỳ nhóm điều trị cho mỗi nhóm bệnh nhân của tất cả các nghiên cứu có nhóm chứng được liệt kê dưới đây.

Các tác dụng phụ nhìn chung liên quan đến cơ chế dược lý học của dabigatran etexilate và các biến cố liên quan đến chảy máu có thể xảy ra ở các cơ quan và vị trí giải phẫu khác nhau.

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilate ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc háng nằm trong phạm vi của enoxaparin.

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilate ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ là nằm trong phạm vi tương tự warfarin ngoại trừ rối loạn dạ dày ruột có một tỷ lệ cao hơn ở trong nhóm dùng dabigatran etexilate.

Các tác dụng phụ được xác định từ các nghiên cứu phòng ngừa tiên phát tai biến TTHKTM sau đại phẫu chỉnh hình và phòng ngừa đột quỵ do thuyên tắc mạch và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ:

• Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Thiếu máu, giảm tiểu cầu
• Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn với thuốc bao gồm mày đay, phát ban và ngứa, co thắt phế quản
• Rối loạn hệ thần kinh: Xuất huyết nội sọ
• Rối loạn mạch: Máu tụ, chảy máu
• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Chảy máu mũi, ho ra máu
• Rối loạn dạ dày ruột: Xuất huyết tiêu hóa, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, loét dạ dày, viêm thực quản dạ dày, trào ngược thực quản dạ dày, nôn, khó nuốt
• Rối loạn gan mật: Bất thường chức năng gan
• Rối loạn da và mô dưới da: Xuất huyết da
• Rối loạn xương, cơ xương khớp và mô liên kết: Tụ máu khớp
• Rối loạn thận và tiết niệu: Xuất huyết niệu sinh dục, tiểu máu
• Rối loạn toàn thân và tại vị trí sử dụng: Xuất huyết nơi tiêm, xuất huyết tại vị trí đặt catheter
• Tổn thương, ngộ độc hoặc những biến chứng sau thủ thuật: Khối máu tụ do chấn thương, chảy máu tại vết rạch.
• Các tác dụng phụ cụ thể được xác định theo mỗi chỉ định

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở những bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình:

• Rối loạn mạch máu: Chảy máu tại vết thương
• Rối loạn toàn thân và tại vị trí sử dụng: Tiết dịch có máu
• Tổn thương, ngộ độc hoặc những biến chứng sau thủ thuật: Khối máu tụ sau thủ thuật, chảy máu sau thủ thuật, thiếu máu hậu phẫu, tiết dịch sau thủ thuật, vết thương tiết dịch
• Các thủ thuật nội khoa và ngoại khoa: Dẫn lưu vết thương, dẫn lưu hậu phẫu
• Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống và giảm tử vong do nguyên nhân mạch máu ở những bệnh nhân rung nhĩ: Không có.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời Dabigatran với các thuốc tác động lên sự cầm máu hoặc đông máu bao gồm các chất đối kháng Vitamin K có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu.

Dabigatran etexilate và dabigatran không bị chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 và không có tác động trên hệ enzyme cytochrome P450 của người in vitro. Do đó các tương tác thuốc – thuốc liên quan khó có khả năng xảy ra với dabigatran etexilate hoặc dabigatran.

Tương tác P-gp:

Các thuốc ức chế P-glycoprotein:

• Dabigatran etexilate là một cơ chất cho chất vận chuyển xuất bào P-gp. Sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp (như amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole toàn thân, dronedarone và clarithromycine) có thể làm tăng nồng độ dabigatran trong huyết tương.
• Chống chỉ định sử dụng đồng thời với ketoconazole toàn thân.
• Đối với các chất ức chế P-gp khác được liệt kê ở trên không cần chỉnh liều Dabigatran trong chỉ định;Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống và giảm tử vong do nguyên nhân mạch máu ở những bệnh nhân rung nhĩ.
• Về việc sử dụng đồng thời với các chất ức chế P-gp và liều lượng của Dabigatran trong chỉ định ;phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân vừa trải qua đại phẫu chỉnh hình
• Amiodarone: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,6 lần (+60%) khi có sự xuất hiện của amiodarone.
• Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY nồng độ này tăng không quá 14% và không quan sát thấy tăng nguy cơ chảy máu.
• Verapamil: Khi dùng Dabigatran (150 mg) cùng với verapamil đường uống, Cmax và AUC của dabigatran được tăng lên nhưng mức độ thay đổi này là khác nhau, phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc và dạng chế phẩm của verapamil.
• Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY nồng độ này tăng không quá 21% và không quan sát thấy tăng nguy cơ chảy máu.
• Quinidine: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,5 lần (+ 53%) khi có sự xuất hiện của quinidine.
• Clarithromycin: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 19% khi có clarithromycin mà không có bất cứ vấn đề an toàn nào trên lâm sàng.
• Ketoconazole: Nồng độ dabigatran tăng lên khoảng 2,5 lần (+ 150%) sau khi dùng đơn liều và đa liều của ketoconazole toàn thân.
• Dronedarone: Nồng độ dabigatran tăng lên 2,1 lần (+ 114%) hoặc 2,4 lần (+ 136%) tương ứng sau khi dùng đơn liều hoặc đa liều dronedarone.

Các thuốc là cơ chất của P-glycoprotein:

• Digoxin: Trong một nghiên cứu được tiến hành trên 24 người khỏe mạnh, khi sử dụng Dabigatran cùng với digoxin, đã quan sát thấy không có sự thay đổi digoxin và không có những thay đổi liên quan đến lâm sàng về nồng độ dabigatran.

Thuốc gây cảm ứng P-glycoprotein:

• Sau 7 ngày điều trị với 600 mg rifampicin ngày 1 lần cả AUC0-&infini; và Cmax của dabigatran lần lượt giảm 67% và 66% so với điều trị tham chiếu.
• Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng P-gp (ví dụ rifampicin) làm giảm nồng độ dabigatran và nên tránh.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

• Những thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc chống kết tập tiểu cầu, heparin, thuốc tiêu sợi huyết, thuốc NSAIDs) khi dùng chung với dabigatran có thể làm tăng biến chứng này.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Dabigatran không có nghiên cứu trên phụ nữ có thai nên không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai.
• Phụ nữ cho con bú: Người ta cũng không biết liệu thuốc có qua sữa mẹ không nên thận trong khi dùng ở phụ nữ đang cho con bú.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.