Thuốc hướng thần Trileptal 300 mg ( Oxcarbazepin 300mg )

Thành phần

• Oxcarbazepine: 300mg

Công dụng (Chỉ định)

Trileptal được chỉ định cho người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên trong điều trị:

• Động kinh cục bộ (bao gồm các thể: động kinh cục bộ đơn giản, phức tạp và động kinh cục bộ tiến triển thành cơn động kinh toàn thể hóa thứ phát) và cơn co cứng-co giật toàn thể.
• Trileptal được sử dụng trong đơn trị liệu hoặc đa trị liệu cho động kinh ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên.
• Trileptal có thể thay thế các thuốc chống động kinh khác khi việc điều trị hiện tại chưa đủ để kiểm soát động kinh.

Liều dùng

Liều khởi đầu khuyến cáo: Trong đơn và điều trị bổ trợ, Trileptal nên được khởi đầu với liều 8-10 mg/kg/ngày chia hai lần.

Liều duy trì: Liều duy trì mục tiêu của Trileptal trong điều trị bổ trợ là 30-46 mg/kg/ngày và phải đạt được sau 2 tuần.

Trong thử nghiệm điều trị bổ trợ ở bệnh nhân nhi (từ 3 tới 17 tuổi) mà có ý định đạt liều lượng đích mỗi ngày là 46 mg/kg, thì liều trung vị mỗi ngày là 31 mg/kg, với phạm vi 6-51 mg/kg/ngày. Trong một thử nghiệm trị liệu bổ trợ ở bệnh nhi (từ 2 tuổi tới dưới 4 tuổi) mà có ý định đạt liều lượng đích mỗi ngày là 60 mg/kg, thì có 56% bệnh nhân đạt liều cuối cùng ít nhất là 55 mg/kg/ngày.

Liều tối đa khuyến cáo: Nếu được chỉ định trên lâm sàng, liều có thể được tăng thêm một lượng tối đa mỗi 10 mg/kg/ngày với khoảng cách giữa các lần tăng liều là 1 tuần kể từ lúc khởi đầu dùng thuốc cho tới một mức liều tối đa là 60 mg/kg/ngày, để đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn (xem mục Dược lý).

Ảnh hưởng của sự thay đổi độ thanh thải MHD do cân nặng lên liều dùng cho trẻ em:

• Nếu là trị liệu bổ trợ và đơn trị liệu, khi đã bình thường hóa thể trọng, thì độ thanh lọc biểu kiến (lít/giờ/kg) của MHD (chất chuyển hóa hoạt động của oxcarbazepine) sẽ giảm theo tuổi, như với trẻ em từ 2 tuổi tới dưới 4 tuổi có thể cần dùng liều oxcarbazepine gấp 2 lần so với ở người lớn (tính theo thể trọng); với trẻ em từ 4 đến 12 tuổi có thể cần dùng liều oxcarbazepine cao hơn 50% so với người lớn (tính theo thể trọng).

Ảnh hưởng của các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym lên liều dùng cho trẻ em:

• Với trẻ em từ 2 tuổi tới dưới 4 tuổi, các thuốc chống động kinh có tác dụng gây cảm ứng enzym sẽ có ảnh hưởng tới độ thanh lọc biểu kiến khi đã bình thường hóa theo thể trọng sẽ lớn hơn so với tốc độ thanh lọc của các thuốc này ở trẻ lớn tuổi hơn. Với trẻ em từ 2 tuổi tới dưới 4 tuổi, phải cần dùng liều oxcarbazepine cao hơn khoảng 60% tính theo thể trọng khi dùng trị liệu bổ trợ với các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym so với khi dùng đơn trị liệu hoặc trị liệu bổ trợ với các thuốc chống động kinh mà không gây cảm ứng enzym. Với trẻ em lớn tuổi hơn mà dùng thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym, thì chỉ cần sử dụng liều hơi cao hơn tính theo thể trọng so với khi dùng đơn trị liệu.
• Trileptal chưa được nghiên cứu kiểm chứng trên lâm sàng ở trẻ em dưới một tháng tuổi.

Cách dùng

• Trileptal có thể được dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn.
• Các viên nén được rạch khía, nên có thể bẻ gãy làm hai nửa viên, giúp cho bệnh nhân dễ nuốt viên thuốc hơn. Với trẻ em nhỏ tuổi hoặc những bệnh nhân không thể nuốt được viên thuốc hoặc liều dùng không cho phép sử dụng viên nén, có thể sử dụng Trileptal dạng hỗn dịch có sẵn trên thị trường.

Quá liều

Một số trường hợp cá biệt về quá liều đã được báo cáo. Liều tối đa đã được dùng là khoảng 48.000 mg.

Dấu hiệu và triệu chứng:

• Tình trạng mất cân bằng dịch và điện giải: Hạ natri máu.
• Rối loạn thị giác: Song thị, co đồng tử, mờ mắt.
• Rối loạn hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tăng vận động dạ dày.
• Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Mệt mỏi.
• Xét nghiệm: Giảm tần số hô hấp, kéo dài khoảng QT.
• Rối loạn hệ thần kinh trung ương: Uể oải và buồn ngủ, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, run, rối loạn phối hợp (bất thường phối hợp), co giật, đau đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động.
• Rối loạn tâm thần: Gây hấn, kích động, tình trạng lú lẫn.
• Rối loạn mạch: Hạ huyết áp.
• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Khó thở

Xử trí:

• Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Việc điều trị triệu chứng và hỗ trợ nên được tiến hành thích hợp. Việc loại bỏ thuốc bằng rửa dạ dày và/hoặc bất hoạt thuốc bằng than hoạt nên được xem xét.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt dữ liệu an toàn:

Những phản ứng có hại hay gặp nhất gồm buồn ngủ, nhức đầu, choáng váng, nhìn đôi, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, gặp ở > 10% bệnh nhân.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi (AE) thường ở mức độ từ nhẹ tới trung bình, có tính chất thoáng qua và hay gặp hơn khi khởi đầu điều trị.

Phân tích biểu đồ tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan là dựa vào các hiện tượng có hại từ các thử nghiệm lâm sàng được đánh giá có liên quan tới Trileptal. Ngoài ra, các báo cáo có ý nghĩa lâm sàng về kinh nghiệm có hại từ các chương trình với bệnh nhân được xác định và kinh nghiệm khi đưa thuốc ra thị trường cũng được tính đến.

Bảng tóm tắt tổng hợp các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng

Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 4) được liệt kê theo hệ thống phân loại cơ quan MedDRA. Trong mỗi hệ thống cơ quan, phản ứng bất lợi được xếp hạng theo tần suất, với phản ứng có tần suất cao nhất đứng trước. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, nhóm tần suất tương ứng được xếp theo qui ước sau (CIOMS III): rất thường gặp: (≥ 1/10); thường gặp: (≥ 1/100, < 1/10); ít gặp: (≥ 1/1.000, < 1/100); hiếm gặp: (≥ 1/10.000, < 1/1.000); rất hiếm gặp: (< 1/10.000), bao gồm cả các báo cáo riêng lẻ.

Xem bảng 4:

Trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi, phản ứng có hại hay gặp nhất là buồn ngủ, gặp ở khoảng 11% bệnh nhân. Những phản ứng có hại với tần số ≥ 1% và < 10% (thường gặp) là: thất điều, kích ứng, nôn, ngủ lịm, mệt mỏi, rung giật nhãn cầu, run, giảm thèm ăn và tăng acid uric-máu.

Tác dụng không mong muốn ghi nhận từ các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn (chưa biết tần suất)

Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi của Trileptal thông qua các báo cáo tự phát và báo cáo trong y văn. Do những tác dụng không mong muốn này được báo cáo tự nguyện từ nguồn bệnh có cỡ mẫu không xác định nên không thể ước lượng chính xác được tần suất, vì vậy mục này sẽ được xếp loại là chưa biết tần suất.

Những tác dụng không muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, ADRs được ghi nhận theo trình tự giảm dần về độ nghiêm trọng.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hội chứng tiết ADH không thích hợp, với dấu hiệu và triệu chứng như thờ ơ, buồn nôn, chóng mặt, giảm thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn, nhức đầu, lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác.

Rối loạn hệ miễn dịch: Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và những triệu chứng toàn thân (DRESS).

Rối loạn da và mô dưới da: Ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).

Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật: Té ngã.

Rối loạn hệ thần kinh: Rối loạn ngôn ngữ (bao gồm loạn vận ngôn), thường gặp hơn khi tăng liều Trileptal.

Rối loại hệ cơ xương và mô liên kết: Đã có báo cáo về tình trạng giảm mật độ khoáng ở xương, thiếu xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân điều trị lâu dài với Trileptal. Cơ chế oxcarbazepine ảnh hưởng đến hệ xương vẫn chưa được xác định.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Ức chế enzym: Oxcarbazepine được đánh giá ở các microsom gan người để xác định khả năng ức chế các enzyme cytochrome P450 chính chịu trách nhiệm đối với việc chuyển hóa các thuốc khác. Kết quả cho thấy rằng oxcarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính dược lý của thuốc (dẫn xuất monohydroxy, MHD) ức chế CYP2C19. Vì vậy có thể có tương tác khi phối hợp liều cao Trileptal với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 (ví dụ phenobarbital, phenytoin, xem bảng 3). Nồng độ phenytoin trong huyết tương tăng lên đến 40% khi Trileptal được dùng cùng với các liều trên 1.200 mg/ngày (xem bảng 3). Ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Trileptal và các thuốc được chuyển hóa qua CYP2C19 có thể cần giảm liều của thuốc dùng phối hợp. Ở microsom gan người, oxcarbazepine và MHD có ít hoặc không có khả năng hoạt động như là các chất ức chế đối với các enzyme sau: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 và CYP4A11.

Cảm ứng enzym: In vitro và in vivo oxcarbazepine và MHD gây cảm ứng cytochrome CYP3A4 và CYP3A5 chịu trách nhiệm trong việc chuyển hóa các chất đối kháng dihydropyridine calcium và các thuốc tránh thai đường uống, và thuốc chống động kinh (ví dụ carbamazepine) dẫn đến kết quả làm giảm nồng độ huyết tương của những thuốc này (xem dưới đây). Mức giảm về nồng độ trong huyết tương cũng quan sát được ở các thuốc khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5, ví dụ các thuốc ức chế miễn dịch (như ciclosporin).

In vitro, oxcarbazepine và MHD là những chất gây cảm ứng yếu enzym UDP-glucuronyl transferase và vì vậy in vivo không chắc những chất này có ảnh hưởng tới tác dụng của các thuốc được bài tiết chủ yếu bằng con đường liên hợp qua xúc tác của UDP-glucuronyl-transferase (ví dụ: acid valproic, lamotrigine). Nhưng ngay cả khi oxcarbazepine và MHD chỉ là chất gây cảm ứng yếu UDP-glucuronyl-transferase, thì cũng vẫn cần dùng liều cao hơn của các thuốc phối hợp với Trileptal mà lại được chuyển hóa qua CYP3A4 hoặc qua liên hợp (UDP-glucuronyl-transferase). Khi ngừng dùng Trileptal, cần giảm liều của thuốc phối hợp.

Những nghiên cứu về cảm ứng enzym trên tế bào gan người đã xác định là oxcarbazepine và MHD là những chất cảm ứng yếu của các isoenzym của phân họ CYP2B và CYP3A4. Chưa rõ tác dụng gây cảm ứng của oxcarbazepine/MHD lên các isoenzym CYP khác.

Các thuốc chống động kinh: Những tương tác có khả năng xảy ra giữa Trileptal và các thuốc chống động kinh khác (AED) đã được đánh giá qua các nghiên cứu lâm sàng. Tác dụng của những tương tác này đối với diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình và nồng độ tối thiểu (Cmin) được tổng kết ở bảng 3 dưới đây.

Xem bảng 3:

In vivo, nồng độ huyết tương của phenytoin tăng tới 40% khi Trileptal được cho dùng với liều 1.200 mg/ngày. Vì vậy, khi dùng liều Trileptal cao hơn 1.200 mg/ngày trong quá trình điều trị bổ trợ, cần giảm liều phenytoin (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Tuy nhiên, sự tăng nồng độ phenobarbital là thấp (15%) khi được dùng cùng với Trileptal.

Những chất gây cảm ứng mạnh các enzyme cytochrome P450 (ví dụ: carbamazepine, phenytoin và phenobarbital) đã được thấy là làm giảm nồng độ huyết tương của MHD (29-40%) ở người lớn. Trẻ em từ 4-12 tuổi, độ thanh thải MHD tăng khoảng 35% khi dùng một trong 3 thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme so với đơn trị liệu. Điều trị đồng thời Trileptal và lamotrigine có liên quan với tăng nguy cơ các phản ứng phụ (buồn nôn, buồn ngủ, chóng mặt và nhức đầu). Khi dùng đồng thời một hoặc vài thuốc chống động kinh với Trileptal, có thể cần phải xem xét điều chỉnh liều cẩn thận và/hoặc theo dõi nồng độ trong huyết tương trên cơ sở từng trường hợp, đặc biệt là ở bệnh nhi được điều trị đồng thời với lamotrigine.

Chưa quan sát thấy sự tự cảm ứng đối với Trileptal.

Các thuốc tránh thai hormon: Trileptal được thấy là có tác dụng đối với hai thành phần, ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG), trong một thuốc tránh thai dùng đường uống. Các giá trị trung bình AUC của EE giảm 48-52% và của LNG giảm 32-52%. Những nghiên cứu với các thuốc tránh thai đường uống hoặc cấy khác chưa được tiến hành. Vì vậy, việc dùng đồng thời Trileptal với các thuốc tránh thai hormon có thể làm những thuốc tránh thai này giảm hiệu lực (xem phần Cảnh báo và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).

Các thuốc đối kháng calcium: Sau khi dùng đồng thời nhiều lần với Trileptal, các giá trị AUC của felodipine bị giảm 28%. Tuy nhiên, nồng độ huyết tương vẫn giữ ở mức được khuyến cáo cho điều trị.

Mặt khác, verapamil làm giảm 20% nồng độ huyết tương của MHD. Sự giảm nồng độ huyết tương này của MHD không được xem là có liên quan về lâm sàng.

Các tương tác thuốc khác: Cimetidine, erythromycine và dextropropoxyphene không ảnh hưởng tới dược động học của MHD, còn viloxazine chỉ gây những thay đổi nhỏ đối với nồng độ huyết tương của MHD (cao hơn khoảng 10% nếu dùng đồng thời nhiều lần). Những kết quả với warfarin cho thấy không có chứng cớ nào về tương tác thuốc khi dùng đồng thời một lần hoặc nhiều lần với Trileptal.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

• Quá mẫn cảm: Phản ứng quá mẫn cảm loại I (tức thì) bao gồm nổi ban, ngứa, nổi mề đay, phù mạch và các báo cáo về phản vệ đã được ghi nhận trong giai đoạn hậu mãi. Đã có báo cáo về các trường hợp phản vệ và phù mạch bao gồm cả thanh quản, thanh môn, môi và mí mắt ở bệnh nhân sau khi uống các liều Trileptal đầu tiên hoặc các liều kế tiếp. Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng này sau khi điều trị bằng Trileptal, phải ngừng dùng thuốc và bắt đầu điều trị bằng một thuốc khác.
• Bệnh nhân đã từng có phản ứng quá mẫn với carbamazepine nên được thông báo trước rằng khoảng 25-30% số bệnh nhân này có thể mẫn cảm với Trileptal (xem Tác dụng ngoại ý).
• Phản ứng quá mẫn cảm, bao gồm quá mẫn cảm ở nhiều cơ quan cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử quá mẫn cảm với carbamazepine. Những phản ứng này có thể ảnh hưởng đến da, gan, máu, hệ bạch huyết hoặc các cơ quan khác, xảy ra riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau trong bệnh cảnh phản ứng toàn thân (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nói chung, nếu có dấu hiệu và triệu chứng gợi ý về phản ứng quá mẫn cảm thì phải ngừng Trileptal ngay lập tức.
• Tác dụng trên da: Khi sử dụng Trileptal, rất hiếm gặp các phản ứng ngoài da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và ban đỏ đa dạng. Bệnh nhân nào bị các phản ứng ngoài da nghiêm trọng có thể phải nằm viện, vì những tình trạng này có thể đe dọa tính mạng và tử vong (tuy rất hiếm). Những phản ứng trên do dùng Trileptal gặp cả ở trẻ em và người lớn. Thời gian trung bình để bắt đầu phản ứng là 19 ngày. Cũng gặp một số trường hợp tái phát phản ứng nghiêm trọng ngoài da khi dùng lại Trileptal. Khi bệnh nhân gặp phản ứng ngoài da với Trileptal, cần cân nhắc ngừng dùng Trileptal và thay thế bằng thuốc chống động kinh khác.
• Gen dược học: Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các gen đồng vị khác nhau (alen) của kháng nguyên tế bào bạch cầu ở người (HLA) đóng vai trò liên quan đến các phản ứng phụ trên da ở những bệnh nhân dễ mắc.
• Liên quan đến HLA-B*1502: Các nghiên cứu hồi cứu ở bệnh nhân người Hán gốc Trung Quốc và người gốc Thái cho thấy mối tương quan mạnh giữa các phản ứng da SJS/TEN do carbamazepine và những bệnh nhân có kháng nguyên bạch cầu người HLA-B*1502.
• Bởi vì cấu trúc hóa học của oxcarbazepine tương tự với cấu trúc của carbamazepine, có khả năng cho rằng những bệnh nhân mang gen đồng vị HLA-B*1502 cũng gia tăng nguy cơ phản ứng da SJS/TEN với oxcarbazepine.
• Tần số của gen đồng vị HLA-B*1502 là 2-12% dân số người Hán Trung Hoa, khoảng 8% người dân Thái, hơn 15% ở Philipine và một số người Mã Lai. Tần số gen đồng vị này lên đến lần lượt là 2% ở Hàn Quốc và 6% ở Ấn Độ. Tần số của HLA-B*1502 thì không đáng kể ở những người gốc Châu Âu, một vài chủng tộc ở Châu Phi, người Mỹ bản xứ, người gốc Tây Ban Nha và ở Nhật Bản (< 1%).
• Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen dồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (“tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ thì gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
• Kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 nên được xem xét ở các bệnh nhân có tổ tiên thuộc nhóm dân số nguy cơ về mặt di truyền, trước khi khởi đầu điều trị bằng Trileptal (xem thông tin dành cho chuyên gia y tế bên dưới). Trileptal nên được tránh dùng cho các bệnh nhân mà kết quả thử nghiệm cho thấy dương tính với HLA-B*1502 trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. HLA-B*1502 có thể là một yếu tố nguy cơ của sự phát triển SJS/TEN ở dân số Trung Hoa sử dụng các thuốc chống động kinh khác (AED) liên quan đến SJS/TEN. Vì vậy cần xem xét tránh dùng các thuốc liên quan đến SJS/TEN ở những bệnh nhân dương tính HLA-B*1502, khi liệu pháp điều trị thay thế khác được chấp nhận. Việc tầm soát không được khuyến cáo thực hiện với những nhóm bệnh nhân có tần số HLA-B*1502 thấp hoặc những bệnh nhân đang sử dụng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS/TEN giới hạn trong vài tháng đầu điều trị bất kể tình trạng của HLA-B*1502.
• Liên quan đến HLA-A*3101: Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-A*3101 có thể là một yếu tố nguy cơ cho các phản ứng phụ ở da như SJS, TEN, DRESS, AGEP và chứng phát ban dát sẩn. Tần số của gen đồng vị HLA-A*3101 thay đổi đa dạng giữa các dân tộc và tần số của nó vào khoảng 2 đến 5% ở dân số Châu Âu và khoảng 10% ở người Nhật. Tần số của gen đồng vị này ước đoán ít hơn 5% ở đa số dân ở Úc, Châu Á, Châu Phi và Bắc Mỹ với một vài ngoại lệ là từ 5-12%. Tần số hơn 15% được ước lượng ở một số nhóm dân tộc như Nam Mỹ (Argentina và Brazil), Bắc Mỹ (thổ dân Navajo, Sioux và Mexico Sonora Seri) và Nam Ấn (Tamil Nadu) và giữa 10-15% ở các dân tộc bản địa trong cùng khu vực.
• Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (“tần số người mang”) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
• Có số liệu cho rằng HLA-A*3101 liên quan đến sự gia tăng nguy cơ phản ứng phụ trên da do carbamazepine bao gồm SJS, TEN, chứng phát ban bởi thuốc và chứng tăng bạch cầu ưa acid do dị ứng, hoặc chứng phát ban mụn mũ cấp tính ít nghiêm trọng (AGEP) và phát ban dát sẩn.
• Không đủ dữ liệu củng cố cho khuyến cáo tiến hành thử nghiệm sự hiện diện của gen đồng vị HLA-A*3101 ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị với oxcarbazepine. Kiểm tra di truyền không khuyến cáo tiến hành cho bệnh nhân đang dùng Trileptal, bởi vì nguy cơ của SJS, TEN, DRESS và phát ban dát sẩn giới hạn phạm vi trong vài tháng đầu điều trị, bất kể tình trạng của HLA-A*3101.
• Giới hạn của kiểm tra di truyền: Kết quả của kiểm tra di truyền không bao giờ thay thế cho cảnh giác lâm sàng thích hợp và quản lý bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân Châu Á dương tính với HLA-B*1502 và điều trị bằng Trileptal không bị SJS/TEN và bệnh nhân âm tính với HLA-B*1502 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị SJS/TEN. Tương tự với các bệnh nhân dương tính HLA-A*3101 và dùng Trileptal không bị SJS, TEN, DRESS, AGEP hoặc phát ban dát sẩn và các bệnh nhân âm tính HLA-A*3101 bất kì chủng tộc nào vẫn có thể bị các phản ứng phụ nặng trên da. Vai trò của các yếu tố tiềm năng khác trong sự phát triển và bệnh suất từ các phản ứng phụ trên da này ví dụ như liều AED, sự tuân thủ, sử dụng đồng thời với các thuốc khác, các bệnh khác đi kèm và mức độ giám sát về da chưa được nghiên cứu.
• Thông tin cho các chuyên gia y tế: Nếu kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 được thực hiện, “kiểu gen HLA-B*1502” phân giải cao được khuyến cáo. Thử nghiệm dương tính nếu một trong hai đồng vị HLA-B*1502 được phát hiện và âm tính nếu không phát hiện thấy gen đồng vị nào. Tương tự nếu kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*3101 được thực hiện, “kiểu gen HLA-B*3101” phân giải cao được khuyến cáo. Thử nghiệm dương tính nếu một trong hai đồng vị HLA-B*3101 được phát hiện và âm tính nếu không phát hiện thấy gen đồng vị nào.
• Nguy cơ tăng nặng tình trạng bệnh động kinh: Nguy cơ tăng nặng bệnh được báo cáo khi dùng Trileptal. Nguy cơ này được xem là đặc biệt ở trẻ em, nhưng cũng có thể xảy ra ở người lớn. Trong trường hợp tăng nặng, nên dừng sử dụng Trileptal.
• Hạ natri máu: Có tới 2,7% số bệnh nhân dùng Trileptal có nồng độ natri trong huyết thanh dưới 125 mmol/lít, thường không có triệu chứng thiếu hụt natri và không đòi hỏi điều chỉnh liều. Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng độ natri-huyết thanh sẽ trở lại mức bình thường sau khi giảm liều hoặc ngừng Trileptal hoặc khi bệnh nhân có điều trị bảo tồn (ví dụ hạn chế tiếp dịch).
• Với bệnh nhân đã có bệnh thận từ trước, kèm theo thiếu hụt natri (như hội chứng tiết ADH không phù hợp) hoặc với bệnh nhân dùng phối hợp thuốc thải natri (ví dụ: thuốc lợi niệu, thuốc làm bài tiết không thích đáng ADH) cũng như thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (ví dụ indometacin), thì phải định lượng nồng độ natri-huyết thanh trước khi khởi đầu dùng Trileptal. Sau đó, cũng cần xét nghiệm nồng độ natri-huyết thanh sau khoảng 2 tuần và tiếp đó là xét nghiệm hàng tháng trong 3 tháng điều trị đầu tiên, hoặc tùy thuộc vào yêu cầu của lâm sàng. Những yếu tố nguy cơ này đặc biệt cần tính đến với bệnh nhân cao tuổi.
• Với bệnh nhân dùng Trileptal mà bắt đầu dùng thuốc làm hạ natri, thì cũng theo dõi đánh giá natri như đã nêu trên. Nói chung, khi gặp những triệu chứng lâm sàng về hạ natri-máu khi dùng Trileptal (xem mục Tác dụng ngoại ý), có thể cân nhắc để đo hàm lượng natri-huyết thanh. Những bệnh nhân khác có thể có nồng độ natri-huyết thanh được đánh giá như một phần của các nghiên cứu thường quy trong labô.
• Mọi bệnh nhân có suy tim hoặc bệnh tim thứ phát cần kiểm tra đều đặn thể trọng để xác định xem có xảy ra tích lũy dịch hay không? Nếu gặp tích lũy dịch hoặc trạng thái tim xấu đi, cần đánh giá nồng độ natri-huyết thanh. Khi có hạ natri-máu, thì biện pháp quan trọng là hạn chế dùng nước. Vì oxcarbazepine trong trường hợp rất hiếm có thể làm suy yếu dẫn truyền tim, phải theo dõi cẩn thận những bệnh nhân nào đã có rối loạn dẫn truyền tim từ trước (ví dụ: block nhĩ-thất, loạn nhịp tim).
• Suy giáp: Suy giáp là một phản ứng bất lợi rất hiếm của oxcarbazepine. Vì tầm quan trọng của hormon tuyến giáp với sự phát triển của trẻ sau sinh, nên đánh giá chức năng tuyến giáp trước khi bắt đầu điều trị với Trileptal ở nhóm bệnh nhân trẻ em, đặc biệt ở trẻ từ hai tuổi trở xuống. Khuyến cáo theo dõi chức năng tuyến giáp khi điều trị với Trileptal ở nhóm bệnh nhân trẻ em.
• Chức năng gan: Rất hiếm gặp viêm gan, phần lớn các trường hợp qua khỏi dễ dàng. Nếu nghi có viêm gan, nên cân nhắc ngừng dùng Trileptal. Thận trọng khi điều trị với bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Liều lượng và cách dùng và Dược lý).
• Chức năng thận: Thận trọng khi dùng Trileptal cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 30 mL/phút), đặc biệt khi dùng liều khởi đầu và khi tăng liều (xem phần Liều lượng và cách dùng và Dược lý).
• Tác dụng về huyết học: Đã có báo cáo trong trường hợp rất hiếm về chứng mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản và giảm toàn thể huyết cầu ở những bệnh nhân được điều trị bằng Trileptal trong nghiên cứu hậu mãi (xem phần Tác dụng ngoại ý). Tuy nhiên, do tỷ lệ mắc mới các tình trạng này rất thấp và các yếu tố nhiễu (ví dụ như bệnh chính, thuốc dùng đồng thời), không thể xác định được quan hệ nhân quả.
• Cần xem xét ngừng dùng thuốc nếu có bất kỳ biểu hiện nào về suy tủy xương đáng kể.
• Hành vi và ý định tự tử: Đã có báo cáo về hành vi và ý định tự tử ở những bệnh nhân điều trị các thuốc chống động kinh trong một số chỉ định. Một nghiên cứu tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược của các thuốc chống động kinh cho thấy có sự tăng nhẹ nguy cơ về hành vi và ý định tự tử. Cơ chế của nguy cơ này chưa được biết đến.
• Do đó các bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu của hành vi và ý định tự tử và cần xem xét các biện pháp điều trị thích hợp. Các bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) nên hỏi bác sỹ khi thấy dấu hiệu ý định hoặc hành vi tự tử.
• Thuốc ngừa thai hormon: Bệnh nhân nữ ở tuổi sinh đẻ cần được cảnh báo là khi phối hợp Trileptal với các hormon ngừa thai có thể làm mất tác dụng ngừa thai. Khi dùng Trileptal, khuyến cáo nên sử dụng các biện pháp ngừa thai không phải hormon.
• Rượu: Cần thận trọng khi dùng rượu với Trileptal do có thể tăng tác dụng làm buồn ngủ.
• Tác dụng khi ngừng dùng thuốc: Cũng như với mọi thuốc chống động kinh, cần ngừng Trileptal dần dần theo từng mức độ, để giảm thiểu nguy cơ tăng tần số co giật.
• Các thận trọng khác: Hỗn dịch uống Trileptal chứa ethanol dưới 100mg mỗi liều. Thuốc còn chứa các paraben có thể gây phản ứng dị ứng (có thể là dị ứng chậm). Thuốc còn chứa sorbitol, vì vậy không nên dùng cho bệnh nhân bị các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

Con của các bà mẹ động kinh dễ bị rối loạn phát triển, bao gồm dị tật. Dùng oxcarbazepine trong thai kỳ cho thấy thuốc này có thể gây dị tật nghiêm trọng khi sinh, tuy dữ liệu về số lượng còn hạn chế (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Các dị tật bẩm sinh thường gặp nhất quan sát thấy khi điều trị với oxcarbazepine là khiếm khuyết vách ngăn thất trái, khiếm khuyết vách ngăn nhĩ thất, hở hàm ếch với sứt môi, hội chứng Down, loạn sản xương hông (một bên và hai bên), xơ cứng củ và dị tật bẩm sinh tai. Dựa trên dữ liệu trong một danh sách đăng ký mang thai ở Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, được định nghĩa là các bất thường cấu trúc cần phẫu thuật, dùng thuốc hoặc thẩm mỹ, được chẩn đoán trong vòng 12 tuần sau sinh ở các bà mẹ dùng oxcarbazepine ở ba tháng đầu thai kỳ là 2% (95% khoảng tin cậy: 0,6 đến 5,1%). Khi so sánh với những phụ nữ mang thai không dùng bất kỳ một thuốc chống động kinh nào, nguy cơ tương đối (RR) bị dị tật bẩm sinh ở phụ nữ mang thai dùng oxcarbazepine là 1,6 (95% khoảng tin cậy: 0,46 đến 5,7).

Cần lưu ý các trường hợp sau đây:

Khi phụ nữ đang thời kỳ dùng Trileptal mà có thai, hoặc định có thai, hoặc khi nhu cầu khởi đầu dùng Trileptal tăng lên trong khi mang thai, thì phải cân nhắc rất kỹ giữa lợi ích dùng thuốc với nguy cơ gây dị dạng cho thai. Điều này đặc biệt quan trọng trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

• Nên dùng các liều tối thiểu mà có hiệu lực điều trị.
• Với phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, nếu có thể được, nên dùng Trileptal là đơn trị liệu.
• Bệnh nhân cần được cảnh báo về sự tăng nguy cơ gây dị dạng ở thai và cần được kiểm tra về bệnh tật trước khi sinh.
• Trong suốt thai kỳ, không được ngừng một thuốc chống động kinh có hiệu quả, vì sự tăng nặng bệnh sẽ có hại cho cả mẹ và thai.
• Theo dõi và phòng ngừa: Thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, là nguyên nhân có thể gây bất thường cho thai. Trước và trong thai kỳ, khuyến cáo nên bổ sung acid folic cho người mang thai.
• Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Được khuyến cáo rằng đáp ứng lâm sàng nên được theo dõi cẩn thận ở những phụ nữ điều trị bằng Trileptal trong khi mang thai và việc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương nên được xem xét để đảm bảo rằng việc kiểm soát cơn động kinh một cách thỏa đáng được duy trì trong suốt thai kỳ (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Dược lý). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.
• Ở trẻ mới sinh: Đã có báo cáo về rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc chống động kinh. Để thận trọng, nên có biện pháp phòng ngừa bằng cách cho mẹ dùng vitamin K1 trong một số tuần cuối của thai kỳ và cả cho trẻ sơ sinh.
• Oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.
• Phụ nữ có khả năng mang thai và các biện pháp tránh thai: Phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyên dùng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (tốt hơn là không có nội tiết tố, như đặt vòng tử cung) trong khi điều trị với Trileptal. Trileptal có thể dẫn đến thất bại về hiệu quả điều trị của thuốc tránh thai đường uống có chứa ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG).

Phụ nữ cho con bú:

• Oxcarbazepine và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính của nó (MHD) được bài tiết qua sữa mẹ. Tỷ lệ nồng độ sữa/huyết tương 0,5 được thấy đối với cả hai chất. Chưa rõ các tác dụng do Trileptal trên trẻ sơ sinh theo con đường này. Vì thế việc cho con bú trong khi đang dùng Trileptal không được khuyến cáo.

Khả năng sinh sản:

• Không có dữ liệu trên người về khả năng sinh sản.
• Ở chuột, khả năng sinh sản ở cả hai giới đều không bị ảnh hưởng bởi oxcarbazepine hoặc MHD ở liều uống tương ứng lên đến 150mg và 450 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, gián đoạn chu kỳ sinh sản, giảm số lượng thể vàng, cả cấy và phôi sống đã quan sát thấy trên động vật cái ở liều cao nhất của MHD.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Các phản ứng bất lợi như chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, nhìn đôi, nhìn mờ, rối loạn thị giác, giảm natri huyết và giảm ý thức đã được báo cáo với Trileptal, đặc biệt ở giai đoạn bắt đầu điều trị, hoặc giai đoạn chuyển đổi khi chỉnh liều (thường gặp hơn trong giai đoạn tăng liều). Vì vậy cần cảnh báo bệnh nhân khi lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.