Irinotecan Bidiphar 100mg/5ml 1 lọ (Irinotecan hydroclorid trihydrat)

Thành phần

• Irinotecan hydroclorid trihydrat: 100mg

Công dụng (Chỉ định)

Irinotecan là thuốc được lựa chọn hàng đầu, chỉ định điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô đại trực tràng tiến triển:

Phối hợp với 5-fluorouracil (5-FU) và acid folinic (leucovorin) ở những bệnh nhân chưa từng thực hiện hóa trị trước đó

• Dùng như tác nhân duy nhất ở những bệnh nhân đã từng điều trị thất bại với phác đồ có chứa 5-FU.
• Điều trị các loại ung thư thể đặc khác như: Ung thư nguyên bào thần kinh, ung thư tế bào gan, sarcoma xương, ung thư nguyên bào thận, ung thư mô liên kết, ung thư não, ung thư phổi (tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ), ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư tuyến tiền liệt.
• Irinotecan khi phối hợp với cetuximab được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có yếu tố thụ cảm tăng sinh biểu bì (EGFR) – KRAS, người chưa được điều trị ung thư di căn hoặc sau khi điều trị thất bại với irinotecan – bao gồm liệu pháp gây độc tế bào.
• Irinotecan phối hợp với 5-FU, leucovorin và bevacizumab được chỉ định điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn.
• Irinotecan phối hợp với capecitabin có hoặc không có bevacizumab được chỉ định điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư đại – trực tràng di căn.

Liều dùng

Liều đơn trị liệu:

125 mg/ m2 vào các ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ trị liệu 6 tuần. Nghỉ 2 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh và độc tính của thuốc, có thể phải hiệu chỉnh liều:

• Liều hiệu chỉnh mức – 1: 100 mg/ m2
• Liều hiệu chỉnh mức – 2: 75 mg/ m2
• Có thể hiệu chỉnh đến 50 mg/ m2

Phác đồ 3 tuần 1 lần: 350 mg/ m2 truyền trong thời gian từ 90 phút trở lên. Sau 3 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh nhân và độc tính của thuốc, có thể phải hiệu chỉnh liều:

• Liều hiệu chỉnh mức – 1: 300 mg/ m2
• Liều hiệu chỉnh mức – 2: 250 mg/ m2
• Có thể hiệu chỉnh đến 200 mg/ m2

Liều phối hợp với 5-FU và leucovorin để điều trị ung thư đại trực tràng di căn:

Chu kỳ trị liệu 6 tuần (42 ngày):

• Phác đồ 1: 125 mg/ m2 truyền trong thời gian 90 phút trở lên vào các ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ trị liệu 6 tuần; phối hợp với leucovorin 20 mg/ m2 và 5-FU 500 mg/ m2 (leucovorin dùng ngay sau khi truyền irinotecan; tiếp ngay sau khi dùng leucovorin là dùng 5-FU).

Nếu phải hiệu chỉnh liều irinotecan thì liều leucovorin vẫn giữ ở mức 20 mg/ m2 còn 5-FU thì tùy liều hiệu chỉnh của irinotecan:

• Liều hiệu chỉnh mức – 1: 100 mg/ m2; 5-FU 400 mg/ m2
• Liều hiệu chỉnh mức – 2: 75 mg/ m2   ; 5-FU 300 mg/ m2
• Phác đồ 2: Truyền irinotecan trong thời gian 90 phút trở lên vào các ngày 1, 15, 29 của chu kỳ trị liệu 6 tuần; phối hợp điều trị với leucovorin và 5-FU (leucovorin dùng ngay sau khi truyền irinotecan; tiếp ngay sau khi dùng leucovorin là dùng 5-FU).

Liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh như sau:

Phác đồ 2

(liều mg/ m2)     Liều khởi đầu    Liều hiệu chỉnh mức – 1 Liều hiệu chỉnh mức – 2

Irinotecan          180       150       120

Leucovorin        200       200       200

5-FU tiêm một lúc          400       320       240

5-FU truyền tĩnh mạch   600       480       360

Chú ý: Đối với tất cả các phác đồ, mỗi chu kỳ điều trị mới được chỉ định khi số lượng bạch cầu trung tính > 1.500/ mm3, số lượng tiểu cầu > 100.000/ mm3, và tiêu chảy liên quan với thuốc trị liệu đã được điều trị hồi phục hoàn toàn. Có thể bắt đầu chu kỳ trị liệu mới chậm hơn dự kiến 1 – 2 tuần để bệnh nhân hồi phục do độc tính liên quan đến trị liệu. Nếu thời gian bắt đầu chu kỳ trị liệu mới chậm hơn dự kiến > 2 tuần mà bệnh nhân chưa hồi phục đủ điều kiện chỉ định chu kỳ điều trị mới, thì cần xem xét ngừng irinotecan.

Liều phối hợp với cetuximab: tham khảo thêm thông tin của sản phẩm cetuximab. Thông thường, liều tương tự irinotecan được chỉ định trong chu kỳ trị liệu cuối cùng của chế độ trị liệu với irinotecan.

Irinotecan phải không được dùng sớm hơn 01 giờ sau khi kết thúc truyền cetuximab.

Liều phối hợp với bevacizumab: tham khảo thông tin của sản phẩm bevacizumab.

Liều phối hợp với capecitabin: tham khảo thông tin của sản phẩm capecitabin.

Hiệu chỉnh liều:

• Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận: Cho đến nay chưa có dữ liệu đánh giá về hiệu quả điều trị ở nhóm bệnh nhân này, không khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân lọc máu ngoài thận.
• Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan: Không có sự thay đổi về liều và cách dùng ở bệnh nhân ung thư di căn gan và chức năng gan bình thường.
• Trong trường hợp bilirubin huyết 1 – 2 mg/ dl, có thể bắt đầu bằng liều thấp hơn (100 mg/ m2). FDA không khuyến cáo sử dụng irinotecan nếu bilirubin huyết > 2 mg/ m2; một số hướng dẫn khác (Floyd, 2006) khuyến cáo nếu bilirubin huyết 1,5 – 3 mg/ dl có thể dùng 75% liều điều trị thông thường.
• Chưa có dữ liệu ở trường hợp điều trị phối hợp ở bệnh nhân suy gan.
• Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân có độc tính do irinotecan: Nếu có độc tính, chỉ bắt đầu chu kỳ trị liệu mới khi bệnh nhân có các thông số huyết học đủ điều kiện chỉ định. Tùy theo sự dung nạp của mỗi bệnh nhân có thể dùng liều thấp với mức tăng liều ở mức 25 – 50 mg/ m2 mỗi lần. Nếu các dấu hiệu độc tính không hồi phục chậm hơn quá 2 tuần thời điểm bắt đầu chu kỳ trị liệu mới có thể xem xét ngừng irinotecan.

Liều điều trị ở trẻ em:

• Khối u đặc trị không đáp ứng với điều trị khác: Dùng liều thấp kéo dài, chu kỳ trị liệu 3 tuần: 20 mg/ m2/ ngày, 5 ngày/ tuần trong 2 tuần liên tục, tuần tiếp theo không dùng thuốc, sau đó tiếp tục chu kỳ trị liệu khác.
• Khối u đặc không đáp ứng điều trị hoặc u não: chu kỳ trị liệu 21 ngày: 50 mg/m2/ngày trong 5 ngày điều trị đầu của chu kỳ. Chu kỳ trị liệu tiếp theo dùng liều như chu kỳ trị liệu trước. Hoặc có thể dùng chu kỳ trị liệu 6 tuần: Trong 4 tuần đầu, mỗi tuần 1 lần với liều 125 – 160 mg/m2/ngày, nhắc lại liều như trên mỗi 6 tuần.
• Các thông số cần theo dõi trong quá trình điều trị: Số lượng tế bào máu các loại, số lượng tiểu cầu và heamoglobin, bilirubin huyết, điện giải đồ (nếu có tiêu chảy), nhu động đại tràng, tình trạng mất nước, theo dõi vị trí truyền dịch, tránh tình trạng viêm hoặc vỡ mạch.

Cách dùng

Chú ý giảm liều đầu tiên ở mỗi mức liều cho các bệnh nhân > 65 tuổi, bệnh nhân trước khi xạ trị vùng bụng hoặc khung chậu, những người đồng hợp tử UTG1A1*28, tăng bilirubin huyết.

Đối với những bệnh nhân có bilirubin huyết > 2mg/ dl, hiện nay chưa có khuyến cáo về liều điều trị.

Đường dùng – cách dùng:

• Dung dịch đậm đặc pha truyền tĩnh mạch Irinotecan Bidiphar 100mg/5ml phải được truyền vào tĩnh mạch (ngoại biên hoặc trung ương).
• Pha liều thuốc chỉ định với 250 – 500ml dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian > 90 phút. Nếu truyền càng nhanh nguy cơ các triệu chứng tăng cholinergic càng cao.
• Chú ý vị trí tiêm truyền, tránh nhiễm khuẩn và vỡ mạch.

Quá liều

Các dữ liệu về quá liều còn ít, tuy nhiên nếu gặp có thể xử trí như sau:

Neutropenia:

• Theo dõi công thức máu máu hàng tuần.
• Nhập viện, dùng kháng sinh phổ rộng nếu bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1000 tế bào/mm3.
• Nhập viện, dùng yếu tố kích thích khúm tế bào hạt (G-CSF) nếu nặng hơn.

Kinh nghiệm ghi nhận về neutropenia với Irinotecan:

• Nadir: ngày 8.
• Có hồi phục, thường hồi phục hoàn toàn ngày 22.
• Không có tính tích lũy.

Tiêu chảy muộn (xảy ra sau 24 giờ):

• Loperamide 4 mg, sau đó 2 mg mỗi 2 giờ ; và tiếp tục suốt 12 giờ sau lần đi phân lỏng cuối cùng.
• Không dùng Loperamide quá 48 giờ do nguy cơ liệt ruột.
• Nhập viện, nếu : kèm sốt ; diễn tiến nặng, cần bù nước qua tĩnh mạch ; kéo dài quá 48 giờ từ khi bắt đầu dùng Loperamide liều cao.

Kinh nghiệm ghi nhận về tiêu chảy muộn với Irinotecan:

• Tùy thuộc liều (giảm liều ở các chu kỳ sau).
• Không dự phòng với Loperamide.
• Thường tiêu phân lỏng lần đầu vào ngày 5.

Hội chứng cholinergic cấp:

• Các triệu chứng điển hình: tiêu chảy sớm, đau quặn bụng, chảy nước mắt, co đồng tử chảy nước bọt

Xử trí:

• Atropin sulfat 0,25 mg tiêm dưới da.
• Nên dùng Atropin sulfat 0,25 mg tiêm dưới da dự phòng ở chu kỳ sau.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với irinotecan hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh nhân đang được điều trị bằng các chế phẩm chiết xuất từ cây ban xuyên Hypericum perforatum (St John’s wort) hoặc đang điều trị bằng ketoconazol.
• Bệnh nhân suy tủy nặng.
• Bệnh nhân bị hẹp đại tràng chưa điều trị.
• Bệnh nhân bị viêm ruột mãn tính và/ hoặc tắc ruột.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Trong phác đồ điều trị phối hợp, để chống chỉ định thêm cetuximab hoặc bevacizumab hoặc capecitabin, tham khảo thêm thông tin sản phẩm của các sản phẩm này.
• Bilirubin > 3 lần giới hạn trên của khoảng thông thường.
• Tình trạng chức năng hoạt động theo thang điểm WHO > 2
• Thuốc có chứa sorbitol, vì vậy chống chỉ định sử dụng ở bệnh nhân rối loạn dung nạp fructose bẩm sinh.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

• Tim mạch: Giãn mạch (9 – 11%), phù mạch (10%), giảm huyết áp (6%); tắc mạch do huyết khối (5%).
• TKTW: Gây độc hệ cholinergic (47%) (bao gồm: Viêm mũi, tăng tiết nước bọt, co đồng tử, tăng tiết nước mắt, vã mồ hôi, tăng nhu động ruột); sốt (45%); đau (24%); chóng mặt (21%); mất ngủ (19%); ngủ gà (9%); đau đầu (17%); ớn lạnh (14%).
• Da: Rụng tóc (72%); ngứa (14%).
• Nội tiết và chuyển hóa: Mất nước (15%).
• Tiêu hóa: Tiêu chảy biểu hiện muộn (sau 24 giờ) (88%), trong đó mức độ 3 chiếm khoảng 5 – 31%; tiêu chảy biểu hiện sớm (trong vòng 24 giờ) (51%) trong đó mức độ 3 khoảng 6 – 22%; buồn nôn (86%); đau bụng (68%); nôn (67%); chuột rút (57%), chán ăn (55%); táo bón (32%); viêm loét niêm mạc (30%); sút cân (30%); loét niêm mạc miệng (12%); đầy bụng (10%); chán ăn (10%). Huyết học: Thiếu máu (97%); giảm bạch cầu (96%); giảm tiểu cầu (96%); giảm bạch cầu trung tính (96%); sốt, nhiễm khuấn giảm bạch cầu trung tính, mức độ 3/4 (2 – 6%); .
• Gan: Tăng bilirubin (84%); tăng phosphatase kiềm (13%), tăng AST (10%), cổ chướng hoặc vàng da (9%).
• Cơ – xương: Yếu cơ (76%); đau lưng (14%).
• Hô hấp: Khó thở (22%), ho (20%), viêm mũi (16%), viêm phổi (4%).
• Biểu hiện khác: Vã mồ hôi (16%), nhiễm khuấn (14%).

Ít gặp, ADR <1/100:

• Tăng amylase, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ, đau thắt ngực, tắc nghẽn động mạch, chảy máu, nhịp chậm, nhồi máu não, thiếu máu cơ tim, suy tuần hoàn, viêm loét đại tràng, viêm tắc tĩnh mạch, tăng glucose huyết, giảm natri huyết, giảm bạch cầu lympho, chuột rút, viêm tụy, bệnh mạch ngoại biên, nhồi máu phổi; suy thận cấp, rối loạn chức năng thận.
• Chú ý: các dữ liệu về ADR ở trẻ em rất ít, mất nước (kèm theo giảm natri và kali huyết mức độ 3/4 gặp tới 29%; nhiễm khuấn (24%).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

• Tương tác thức ăn/thảo dược: Cây ban xuyên (St John’s wort) làm giảm hiệu quả của irinotecan.
• Tránh phối hợp irinotecan với các thuốc: Atazanavir, natalizumab, thảo dược St John’s wort, các vắc xin sống giảm độc lực.
• Tăng tác dụng/độc tính: Irinotecan có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của natalizumab, các vắc xin sống giảm độc lực.
• Các thuốc làm tăng tác dụng/nồng độ của irinotecan bao gồm: Thuốc chống nấm dẫn chất azol tác dụng toàn thân, atazanavir, bevacizumab, chất ức chế CYP2B6, CYP3A4, dasatinib, eltrombopag; chất ức chế P-glycoprotein, sorafenib, trastuzumab.
• Giảm tác dụng: Irinotecan có thể làm giảm tác dụng của các vắc xin bất hoạt.
• Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của irinotecan bao gồm: các chất có tác dụng kích hoạt CYP2B6, CYP3A4, deferacirox, echinacea, phenytoin, chất chiết xuất từ thảo dược St John’s wort, chất kích hoạt P-glycoprotein.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

• Irinotecan là chất độc, cần tuân thủ quy định về bảo quản, vận chuyển, sử dụng và tiêu hủy độc chất, có thể gây ra những phản ứng quá mẫn trầm trọng.
• Irinotecan có thể gây tiêu chảy trầm trọng biểu hiện sớm trong vòng 24 giờ đầu hoặc muộn hơn nhưng có thể gây ra nhiều biến chứng khác như mất nước, rối loạn cân bằng nước điện giải, suy thận thứ phát do mất nước do đó cần theo dõi chặt chẽ và điều trị tích cực nếu có tiêu chảy.
• Các thông số cần theo dõi trong quá trình điều trị: Công thức máu, số lượng tiểu cầu, hemoglobin máu (với mỗi liều); bilirubin, điện giải đồ (nếu có tiêu chảy nặng).
• Nguy cơ nhiễm khuấn huyết gây ra do ức chế tủy xương của irinotecan, do đó cần theo dõi số lượng bạch cầu trung tính, nếu < 1 000/mm³ máu cần phải tạm ngừng thuốc, giảm liều nếu số lượng bạch cầu trung tính < 1 500/mm³, số lượng tiểu cầu < 100 000 mm³, hoặc hemoglobin < 8 g/dl. Những bệnh nhân đồng hợp tử với alen 28 của UGT1A1* có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu trung tính, do đó liều ban đầu nên giảm một mức liều cả trong trường hợp sử dụng irinotecan đơn thuần hoặc phối hợp. Những bệnh nhân dị hợp tử với alen 28 của UGT1A1* vẫn có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nhưng đa số bệnh nhân nhóm này dung nạp với liều thông thường.
• Những bệnh nhân bất thường về glucuronid hóa bilirubin như hội chứng Gilbert’s có nguy cơ cao hơn về suy giảm tủy xương do irinotecan. Cần giảm liều hoặc tạm ngừng irinotecan nếu có triệu chứng giảm bạch cầu trung tính. Sử dụng thận trọng và xem xét giảm liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc tăng bilirubin máu.
• Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã từng điều trị tia xạ vùng bụng và khung chậu. Đối với người già có bệnh phối hợp cần sử dụng thận trọng, theo dõi chặt chẽ các thông số xét nghiệm cơ bản và xem xét giảm liều.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Irinotecan có thể gây độc cho thai nhi hoặc gây quái thai nếu sử dụng ở phụ nữ mang thai.
• Phụ nữ cho con bú: Cho đến nay chưa có thông tin về irinotecan có qua sữa mẹ hay không. Do nguy cơ gây ra các phản ứng bất lợi trầm trọng ở trẻ nhỏ, vì vậy không nên cho trẻ bú mẹ ở người mẹ dùng irinotecan.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
• Bảo quản ở tủ lạnh nhiệt độ 2 – 8 ^oC.